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퍼설파이드 방출형 타목시펜 기반 하이브리드 화합물의 설계, 합성 및 생물학적 활성 연구

  • 이유리 (LEEYURI, 국립강릉원주대학교 일반대학원)

초록/요약 도움말

타목시펜(Tamoxifen)은 유방암 치료제이자 예방적 항암제로 널리 사용되어 왔다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 타목시펜은 유방암 세포가 성장하는데 필요한 에스트로겐의 작용을 차단하여 항암 효과를 나타내며, 특히 에스트로겐 수용체 양성 유방암 관리에 사용된다. 그러나 자궁 내막암 위험 증가, 혈전(심부정맥혈전증, 폐색전증 등) 위험 증가, 시야 이상, 백내장 등 안과적 부작용이 발생할 수 있어 장기적인 복용에는 문제가 발생할 수 있다. 퍼설파이드(Persulfides)는 활성 황 화학종(Reactive Sulfur Species, RSS)의 하나로, 대표적인 예로 글루타티온 퍼설파이드(GSSH)가 있다. 퍼설파이드는 세포 내 활성산소종(Reactive Oxygen Species, ROS)을 제거해 강력한 항산화, 항염 및 세포 보호 작용을 할 수 있다. 또한 산화 스트레스를 완화하고 미토콘드리아 무결성 보존으로 세포 사멸 억제에 관여한다. 그 외에도 산화환원에 민감한 신호 전달 경로 조절에 관여하여 알츠하이머, 파킨슨병과 같은 퇴행성 신경질환, 심혈관 보호 등의 효과가 있다. 본 연구에서는 타목시펜과 퍼설파이드를 모두 방출할 수 있는 티이란(Thiirane) 내장 하이브리드 화합물을 설계하였다. 타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제로서 내분비 의존적 종양의 성장을 효과적으로 억제하며, 퍼설파이드는 세포 내 항산화와 세포 보호 등의 역할을 수행한다. 이 두 가지 기능을 융합한 화합물은 정상 세포에 비해 GSH의 농도가 높은 암세포에 작용하여 GSH가 GSSH로 전환된다. 결과적으로 생성된 GSSH는 세포 내 산화환원 신호를 조절하고, 미토콘드리아 기능을 교란함으로써 암세포의 사멸을 유도할 수 있다. 이러한 이중 작용 기전을 통해 약물의 치료 효능을 향상시키는 동시에 타목시펜 장기 투여로 인한 부작용을 완화시키고 내성 발생을 지연시킬 가능성을 제시하였다. 유방암 치료 및 예방에서 보다 효과적이고 지속 가능한 전략을 위한 다기능 접근법이 될 수 있을 것으로 예상된다. 본 연구에서는 하이브리드 화합물을 합성하고 생물학적 활성 평가를 통해 의약학적 적용 가능성을 검증하는 것을 목표로 한다.

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목차 도움말

I. 서론 1
1.1. 활성 황 화학종(Reactive Sulfur Species, RSS) 1
1.2. 황화수소(Hydrogen sulfide, H2S) 2
1.3. 퍼설파이드 (Persulfides, RSSH) 5
1.3.1. 퍼설파이드의 화학적 특성 7
1.3.2. 퍼설파이드의 생물학적 기능 9
1.4. 퍼설파이드 공여체 개발 10
1.5. 타목시펜(Tamoxifen) 화합물 14
1.5.1. 타목시펜의 생물학적 기능 16
1.6. 타목시펜 구조를 갖는 퍼설파이드 공여체 18
1.6.1. 타목시펜-퍼설파이드의 생물학적 기능 예측 19
1.7. 퍼설파이드 생성 측정법 20
1.7.1. SSP4(Sulfane Sulfur Probe) 형광 프로브 23
II. 본론 27
2.1. 타목시펜(Tamoxifen) 구조를 갖는 티이란(Thiirane) 27
2.1.1. 화합물 합성 및 구조 분석 29
2.1.2. 화합물로부터 퍼설파이드 생성 분석 38
2.1.3. 퍼설파이드와 타목시펜 생성 메커니즘 41
2.1.4. 퍼설파이드와 타목시펜의 생물학적 활성 분석 43
III. 결론 44
3.1. 타목시펜(Tamoxifen) 구조를 갖는 티이란(Thiirane) 화합 44
물의 생물학적 기대 효과 44
IV. 실험 및 방법 46
4.1. 타목시펜-티이란 유도체 합성 46
4.2. 타목시펜 합성 49
4.3. 타목시펜 유도체로부터 생성되는 퍼설파이드 정량 51
4.4. 생물학적 활성 실험 53
참고문헌 54
APPENDIX 60

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